- Tirzepatidas aktyvuoja du receptorius (GIP ir GLP-1), retatrutidas - tris (GIP, GLP-1 ir gliukagono). Abu yra 39 aminorūgščių lipidinti Eli Lilly peptidai.
- Pagrindiniame tirzepatido SURMOUNT-1 tyrime (NEJM, 2022) svoris per 72 savaites vidutiniškai sumažėjo iki 20,9 %, placebo grupėje - 3,1 %.
- 3 fazės retatrutido TRIUMPH-1 tyrime svoris per 80 savaičių sumažėjo iki 28,3 %, placebo grupėje - 2,2 % (Lilly pranešimas spaudai, 2026 m. gegužė; recenzuota publikacija dar laukiama).
- Tirzepatidas - registruotas vaistas (Mounjaro, Zepbound). Retatrutidas tebėra tiriamasis, Lilly planuoja teikti paraišką JAV 2027 m. pirmąjį ketvirtį.
- Tiesioginio palyginimo rezultatų kol kas nėra: TRIUMPH-5 tyrimo, lyginančio abu peptidus, pagrindinė dalis turėtų baigtis apie 2026 m. lapkritį.
Trumpas atsakymas
Tirzepatidas ir retatrutidas - du daugiausiai dėmesio sulaukiantys šio dešimtmečio inkretinų peptidai, ir abu sukurti toje pačioje laboratorijoje. Tirzepatidas įrodė, kad prie GLP-1 pridėjus antrą taikinį, GIP receptorių, svoris mažėja gerokai labiau nei su vieno receptoriaus GLP-1 vaistais. Retatrutidas prideda trečią taikinį - gliukagono receptorių - ir 3 fazėje parodė didžiausią iki šiol užfiksuotą vidutinį svorio sumažėjimą tarp kuriamų nutukimo vaistų. Skirtumas - brandumas: tirzepatidas jau keletą metų vartojamas kaip registruotas vaistas ir turi daug publikuotų 3 fazės straipsnių, o dauguma retatrutido 3 fazės duomenų kol kas žinomi iš bendrovės pranešimų.
Mechanizmas: dvigubas ir trigubas agonistas
Abi molekulės imituoja žarnyno hormonus, kurie išsiskiria pavalgius. GLP-1 receptoriaus aktyvinimas siejamas su sotumo jausmu, lėtesniu skrandžio išsituštinimu ir nuo gliukozės priklausoma insulino sekrecija. GIP receptorius prideda savo insulino signalą ir veikia riebalinį audinį, o kartu su GLP-1, atrodo, pagerina toleravimą ir sustiprina poveikį svoriui. Būtent šį derinį buvo sukurtas patikrinti tirzepatidas (kūrimo kodas LY3298176).
Retatrutidas (LY3437943) išlaiko GIP ir GLP-1 aktyvumą ir papildomai stimuliuoja gliukagono receptorių. Gliukagono signalai kepenyse siejami su riebalų oksidacija ir didesnėmis energijos sąnaudomis, todėl kūrėjų hipotezė tokia: retatrutidas ne tik mažina suvartojamą maisto kiekį, bet ir didina sudeginamą energiją. Ryškiausias šio trečio kelio pėdsakas - kepenų riebalai: 2a fazės tyrime (Nature Medicine, 2024) jų per 24 savaites sumažėjo iki 82,4 %.
Struktūriškai tai artimi giminaičiai. Abu sudaryti iš 39 aminorūgščių, abu paremti į GIP panašiu karkasu, abu turi nenatūralių liekanų, saugančių nuo DPP-4 fermento, ir C20 riebalų diorūgštį, kuri jungiasi prie kraujo albumino. Todėl jie veikia ne kelias minutes, kaip natūralūs hormonai, o kelias dienas.
Svarbiausi klinikinių tyrimų rezultatai
Tirzepatidas: SURMOUNT ir SURPASS
- SURMOUNT-1 (NEJM, 2022; 2539 nutukę suaugusieji be diabeto): per 72 savaites svoris vidutiniškai pakito -15,0 %, -19,5 % ir -20,9 % trijose dozių grupėse, placebo grupėje - -3,1 %. Didžiausios dozės grupėje 57 % dalyvių numetė 20 % ar daugiau.
- SURMOUNT-5 (NEJM, 2025; 751 suaugusysis): pirmasis tiesioginis nutukimo tyrimas su semaglutidu - per 72 savaites 20,2 % ir 13,7 % svorio sumažėjimas.
- SURPASS-2 (NEJM, 2021; 2 tipo diabetas): HbA1c sumažėjo 2,01-2,30 procentinio punkto, pranašumas prieš semaglutidą tiek pagal gliukozę, tiek pagal svorį.
- SYNERGY-NASH (NEJM, 2024; 2 fazė): MASH išnyko be fibrozės pablogėjimo 44-62 % dalyvių, placebo grupėje - 10 %, po 52 savaičių.
Retatrutidas: 2 fazė ir TRIUMPH programa
- 2 fazės nutukimo tyrimas (NEJM, 2023; 338 suaugusieji): per 48 savaites svoris vidutiniškai pakito iki -24,2 %, placebo grupėje - -2,1 %. Didžiausios dozės grupėje visi dalyviai numetė bent 5 %, o 83 % - bent 15 %.
- TRIUMPH-4 (pranešimas spaudai, 2025 m. gruodis; nutukimas ir kelio osteoartritas): per 68 savaites svoris sumažėjo iki 28,7 %, ryškiai sumažėjo WOMAC kelio skausmo balai.
- TRIUMPH-1 (pranešimas spaudai, 2026 m. gegužė; 2339 suaugusieji): per 80 savaičių svoris sumažėjo 19,0 %, 25,9 % ir 28,3 % trijose dozių grupėse, placebo grupėje - 2,2 %. Didžiausios dozės grupėje 45,3 % dalyvių numetė 30 % ar daugiau, o dalyviai, kurių pradinis KMI 35 ar didesnis, po 104 savaičių pasiekė 30,3 %.
- TRIUMPH-2 ir TRIUMPH-3 (pranešimas spaudai, 2026 m. liepa): iki 20,8 % svorio sumažėjimas per 80 savaičių sergantiems 2 tipo diabetu ir iki 22,6 % (placebo - 3,2 %) žmonėms su sunkiu nutukimu ir diagnozuota širdies ir kraujagyslių liga.
- TRANSCEND-T2D-1 (Lancet, 2026; 3 fazė, 2 tipo diabetas): per 40 savaičių HbA1c sumažėjo iki 1,94 punkto, kūno svoris - iki 15,3 %.
Šiuos skaičius reikia vertinti atsargiai. Tyrimuose dalyvavo skirtingos populiacijos, jie truko skirtingą laiką (72 ir 80 savaičių), o bendrovių pranešimuose dažniausiai nurodomas veiksmingumo įvertis, apimantis tik gydymą tęsusius dalyvius. Lyginant atskirus tyrimus, retatrutidas atrodo veiksmingesnis - maždaug 28 % prieš 21 % didžiausiomis dozėmis, tačiau tikrąjį skirtumą gali patvirtinti tik atsitiktinių imčių tiesioginis palyginimas.
| Tirzepatidas | Retatrutidas | |
|---|---|---|
| Receptoriai | GIP + GLP-1 (dvigubas) | GIP + GLP-1 + gliukagono (trigubas) |
| Kūrėjas / kodas | Eli Lilly / LY3298176 | Eli Lilly / LY3437943 |
| Struktūra | 39 aa, C20 riebalų diorūgštis | 39 aa, C20 riebalų diorūgštis |
| Pagrindinis nutukimo tyrimas | SURMOUNT-1 (72 sav.) | TRIUMPH-1 (80 sav.) |
| Didžiausias vid. svorio sumažėjimas | 20,9 % (placebo 3,1 %) | 28,3 % (placebo 2,2 %)* |
| Poveikis kepenims | MASH išnyko iki 62 % (2 fazė) | Kepenų riebalų -82,4 % (2a fazė) |
| Dažniausi NR | Pykinimas, viduriavimas, vėmimas | Virškinimo NR, dizestezija, dažnesnis pulsas |
| Statusas JAV | Patvirtintas 2022 (2 t. diabetas), 2023 (nutukimas) | Tiriamasis; BLA planuojama 2027 m. I ketv. |
| Statusas ES | Registruotas (Mounjaro) | Neregistruotas |
| Tiesioginis palyginimas | TRIUMPH-5, pagrindinė dalis ~2026 m. lapkritį | TRIUMPH-5, pagrindinė dalis ~2026 m. lapkritį |
Tyrimuose užfiksuoti šalutiniai poveikiai
Abiejų peptidų dažniausi nepageidaujami reiškiniai buvo virškinimo trakto: pykinimas, viduriavimas, vėmimas ir vidurių užkietėjimas. Dažniausiai jie buvo lengvi ar vidutinio sunkumo ir pasitaikydavo dozės didinimo laikotarpiu. SURMOUNT-1 tyrime dėl nepageidaujamų reiškinių gydymą nutraukė 4,3-7,1 % tirzepatido grupių dalyvių, placebo grupėje - 2,6 %.
Retatrutido atveju pastebėti du papildomi signalai. 2 fazės tyrime nuo dozės priklausomai padažnėjo širdies susitraukimų dažnis, kuris didžiausias buvo 24-ąją savaitę, o vėliau mažėjo. TRIUMPH-1 tyrime Lilly pranešė apie dažnesnę nei placebo grupėje dizesteziją - pakitusį odos jutimą ar dilgčiojimą; bendrovės teigimu, dauguma atvejų buvo lengvi ar vidutinio sunkumo ir dauguma dalyvių gydymą tęsė. Bendrovės duomenimis, dėl nepageidaujamų reiškinių gydymą nutraukė iki 11,3 % didžiausios dozės grupės dalyvių, placebo grupėje - 4,9 %. Išsamesnį saugumo palyginimą leis pilnos recenzuotos publikacijos.
Registracijos statusas 2026 m.
Tirzepatidas - įsitvirtinęs vaistas. JAV FDA jį patvirtino kaip Mounjaro 2 tipo diabetui 2022 m. gegužę ir kaip Zepbound lėtiniam svorio valdymui 2023 m. lapkritį, o 2024 m. pridėjo obstrukcinės miego apnėjos indikaciją. Europos Sąjungoje jis registruotas Europos vaistų agentūros kaip Mounjaro.
2026 m. rugsėjo duomenimis retatrutidas niekur nėra patvirtintas. Paskelbus TRIUMPH-1, -2, -3, -4 ir TRANSCEND-T2D-1 rezultatus, Lilly nurodė, kad biologinio preparato registracijos paraišką (BLA) FDA planuoja pateikti 2027 m. pirmąjį ketvirtį. Tiesioginio palyginimo su tirzepatidu tyrimo TRIUMPH-5 (apie 800 suaugusiųjų, maždaug 89 savaitės) pagrindinė dalis turėtų baigtis apie 2026 m. lapkritį, o širdies, kraujagyslių ir inkstų baigčių tyrimas TRIUMPH-Outcomes dar tęsiamas.
Kodėl tyrėjai nagrinėja abu peptidus
Laboratoriniuose tyrimuose ši pora - natūralus eksperimentas. Kadangi jų karkasas, lipidinimo strategija ir kūrėjas tie patys, juos lyginant galima išskirti gliukagono receptoriaus indėlį: kepenų lipidų apykaitą, energijos sąnaudas, poveikį širdies ritmui ir receptorių signalizacijos ypatumus ląstelių modeliuose. Tirzepatidas tarnauja kaip etaloninis dvigubas agonistas, o retatrutidas parodo, ką prideda trečiasis receptorius.
Tik mokslinė informacija, ne medicininis patarimas. Cryopept produktai skirti tik laboratoriniams tyrimams, ne žmonėms ar gyvūnams.
