- Abi formos turi tą pačią modifikuotą 29 aminorūgščių GHRH grandinę. Vienintelis struktūrinis skirtumas - DAC: per liziną prijungta maleimido grupė, dėl kurios peptidas jungiasi prie kraujo albumino.
- CJC-1295 su DAC sveikiems suaugusiesiems pasižymėjo 5,8-8,1 paros pusinės eliminacijos laiku, 6 ir daugiau parų didino GH 2-10 kartų, o IGF-1 - 1,5-3 kartus (Teichman ir kt., 2006).
- CJC-1295 be DAC (Modified GRF 1-29) neturi albumino „inkaro“, todėl veikia trumpai ir sukelia impulsinį GH išsiskyrimą, artimesnį natūraliam organizmo ritmui.
- Forma be DAC dažniausiai tiriama kartu su ipamorelinu: jie veikia skirtingus hipofizės receptorius, abu veikia trumpai, o GHRH ir grelino receptoriaus agonistas kartu žmonėms GH išlaisvino sinergiškai (Bowers, 1990).
Trumpas atsakymas
CJC-1295 su DAC ir CJC-1295 be DAC - dvi to paties stabilizuoto GHRH analogo versijos. DAC versija turi cheminį „kabliuką“, kuris ją kraujyje prikabina prie albumino: veikimas pailgėja nuo minučių iki maždaug savaitės, o augimo hormono ir IGF-1 kiekis didėja nuolat. Versija be DAC tokio kabliuko neturi, todėl veikia trumpais pliūpsniais - ji renkamasi, kai tyrėjai nori nagrinėti impulsinį GH išsiskyrimą. Beveik visi publikuoti žmonių duomenys yra apie DAC formą; forma be DAC tiriama daugiausia ikiklinikiniu lygiu ir per artimus giminaičius - sermoreliną ir CJC-1295 su DAC.
Kas bendra abiem molekulėms
Abi remiasi GRF(1-29) - pirmosiomis 29 žmogaus augimo hormoną atpalaiduojančio hormono aminorūgštimis, trumpiausiu fragmentu, kuris išlaiko visą biologinį aktyvumą. Natūralų GRF(1-29), vadinamą sermorelinu, plazmoje per kelias minutes suskaido fermentas DPP-4. CJC-1295 tai sprendžia keturiais pakeitimais: D-alaninas 2 pozicijoje (blokuoja DPP-4), glutaminas 8 (apsaugo nuo deamidacijos), alaninas 15 (stiprina jungimąsi prie receptoriaus) ir leucinas 27 (pakeičia oksidacijai jautrų metioniną). Šis keturis kartus pakeistas peptidas dažnai vadinamas Modified GRF(1-29) - tai ir yra versija be DAC.
Abi formos jungiasi prie GHRH receptoriaus priekinės hipofizės somatotropinėse ląstelėse. Tai padidina cAMP, aktyvina proteinkinazę A ir CREB, o šie įjungia augimo hormono gamybą ir išskyrimą. Kepenys į GH atsako gamindamos IGF-1.
Ką pakeičia DAC
DAC - tai Drug Affinity Complex, Kanados bendrovės ConjuChem technologija. CJC-1295 su DAC C gale prijungtas papildomas lizinas su maleimidopropionamido grupe. Patekusi į organizmą, ši grupė sudaro kovalentinį ryšį su laisva tiolio grupe serumo albumino 34-ame cisteine, todėl peptidas keliauja kartu su albuminu ir yra apsaugotas nuo greito pašalinimo.
CJC-1295 pirmą kartą aprašė Jetté ir kt. žurnale Endocrinology 2005 m. Žiurkėms jis sukėlė 4 kartus didesnį augimo hormono atsaką (plotas po kreive per dvi valandas) nei natūralus hGRF(1-29) ir, prisijungęs prie albumino, plazmoje buvo aptinkamas ilgiau nei 72 valandas. 2006 m. tyrime su GHRH neturinčiomis (knockout) pelėmis kartotinis CJC-1295 poveikis normalizavo kūno masę ir ilgį bei padidino GH mRNR hipofizėje (Alba ir kt.).
Duomenys apie žmones: Teichman 2006 ir Ionescu 2006
Svarbiausias žmonių tyrimas - Teichman ir kt. (Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2006): du atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojami, dvigubai akli 28 ir 49 dienų tyrimai su 21-61 metų sveikais suaugusiaisiais. Po vienkartinio CJC-1295 su DAC skyrimo vidutinė GH koncentracija 6 ir daugiau parų padidėjo 2-10 kartų, o vidutinė IGF-1 koncentracija 9-11 parų - 1,5-3 kartus. Apskaičiuotas pusinės eliminacijos laikas - 5,8-8,1 paros, o po kartotinio skyrimo IGF-1 viršijo pradinį lygį iki 28 dienų. Šiuose tyrimuose sunkių nepageidaujamų reakcijų neužfiksuota.
Dažnas nuogąstavimas dėl nuolatinės stimuliacijos - kad ji išlygins natūralų GH ritmą. Ionescu ir Frohman (2006) tai patikrino, naktį kas 20 minučių imdami kraują iš 20-40 metų sveikų vyrų. Praėjus savaitei po CJC-1295 su DAC, GH impulsų dažnis ir dydis nepakito, tačiau minimali GH koncentracija buvo 7,5 karto didesnė, vidutinė GH padidėjo 46 %, o IGF-1 - 45 %. Kitaip tariant, DAC forma pakėlė bazinį lygį, o impulsų ritmas išliko.
Klinikinė plėtra sustojo 2006 m. 2 fazės CJC-1295 tyrimas su ŽIV susijusiu visceraliniu nutukimu (192 dalyviai) buvo nutrauktas 2006 m. liepą, kai vienas dalyvis mirė nuo miokardo infarkto. Tyrėjo nurodyta labiausiai tikėtina priežastis - jau buvusi vainikinių arterijų liga, tačiau ConjuChem junginio toliau nebevystė. CJC-1295 nėra registruotas vaistas nei ES, nei JAV.
Kodėl tyrėjai renkasi formą be DAC
Neturėdamas albumino inkaro, Modified GRF(1-29) pasišalina daug greičiau nei DAC forma. Jo pusinės eliminacijos laikas dažnai nurodomas apie 30 minučių, tačiau recenzuoto žmonių farmakokinetikos tyrimo su forma be DAC nepublikuota, todėl šį skaičių reikėtų laikyti įverčiu. Tyrimams svarbiausia signalo forma: trumpas GHRH receptoriaus aktyvinimo pliūpsnis ir grįžimas į pradinį lygį, o ne savaitę pakeltas bazinis lygis.
- Atkartoja fiziologiją: hipofizė GH natūraliai išskiria atskirais impulsais, ryškiausiai miegant.
- Leidžia planuoti laiką: trumpai veikiantį agonistą galima suderinti su mėginių ėmimo langu, po to jis pasišalina.
- Atskiria impulsinį ir nuolatinį signalą: palyginus duomenis be DAC ir su DAC, išryškėja poveikio pobūdžio įtaka tam pačiam receptoriui.
- Gerai derinasi su kitais trumpai veikiančiais sekretagogais, pvz., ipamorelinu.
CJC-1295 su DAC ir be DAC: palyginimo lentelė
| CJC-1295 su DAC | CJC-1295 be DAC | |
|---|---|---|
| Kiti pavadinimai | DAC:GRF | Modified GRF(1-29), Mod GRF 1-29 |
| Pagrindinė grandinė | GRF(1-29) su 4 pakeitimais | GRF(1-29) su 4 pakeitimais |
| Papildoma grupė | Lys-maleimidas (DAC) | Nėra |
| Jungiasi prie albumino | Taip, kovalentiškai | Ne |
| Pusinės eliminacijos laikas | 5,8-8,1 paros (žmonės) | Minutės; dažnai nurodoma ~30 min |
| GH pobūdis | Pakeltas bazinis lygis, impulsai išlieka | Trumpi, impulsiniai pliūpsniai |
| Duomenys apie žmones | 1 ir 2 fazės tyrimai (2006) | Atskirų tyrimų nėra |
| Tipinis tyrimų taikymas | Ilgalaikis GH / IGF-1 padidėjimas | Impulsinis GH, derinių su sekretagogais modeliai |
| Parduoda Cryopept | Ne | Taip (10 mg; 5+5 mg mišinys) |
Kodėl CJC-1295 be DAC dažnai derinamas su ipamorelinu
Augimo hormono išsiskyrimą tose pačiose hipofizės ląstelėse valdo du stimuliuojantys receptoriai. CJC-1295 veikia GHRH receptorių per cAMP. Ipamorelinas - Novo Nordisk sukurtas pentapeptidas - veikia grelino receptorių (GHS-R1a), daugiausia per kalcio signalizaciją. Kadangi šie keliai nepriklausomi, abiejų stimuliavimas kartu išlaisvina daugiau GH nei kiekvienas atskirai. Bowers ir kt. tai parodė 1990 m. su 18 sveikų vyrų: submaksimalūs GH atpalaiduojančio peptido kiekiai kartu su GHRH išlaisvino GH sinergiškai.
Ipamorelinas tyrimuose vertinamas dėl selektyvumo. Raun ir kt. (European Journal of Endocrinology, 1998) duomenimis, žiurkėms ir kiaulėms ipamorelinas GH išlaisvino panašiu stiprumu kaip GHRP-6, tačiau, kitaip nei GHRP-6 ir GHRP-2, nedidino AKTH ir kortizolio labiau nei GHRH - net esant daugiau nei 200 kartų didesnėms nei GH išlaisvinti reikalingos dozėms. Suderinus jį su trumpai veikiančia forma be DAC, abu signalai lieka trumpi, todėl bendras modelis išlieka impulsinis. Cryopept CJC-1295 be DAC + Ipamorelino mišinyje viename buteliuke yra po 5 mg kiekvieno peptido.
Kur čia tesamorelinas
Tesamorelinas - kitas GHRH analogas: visa 44 aminorūgščių GHRH grandinė su N gale prijungta trans-3-heksenoilo grupe stabilumui užtikrinti. Skirtingai nei CJC-1295, jis buvo patvirtintas: 2010 m. FDA jį registravo (Egrifta) pertekliniams pilvo riebalams mažinti žmonėms su ŽIV susijusia lipodistrofija. Todėl tai GHRH analogas, turintis daugiausia duomenų apie žmones, o CJC-1295 be DAC - kompaktiškesnis, tik tyrimams skirtas įrankis.
| Cryopept produktas | Kas tai | Kaina |
|---|---|---|
| CJC-1295 be DAC | Mod GRF(1-29), 10 mg | 40 € |
| CJC-1295 be DAC + Ipamorelinas | 5 mg + 5 mg mišinys | 50 € |
| Ipamorelinas | Selektyvus grelino receptoriaus agonistas, 10 mg | 35 € |
| Tesamorelinas | Stabilizuotas GHRH(1-44), 10 mg | 55 € |
Cryopept CJC-1295 tiekia tik be DAC. Kiekvieno buteliuko grynumas ≥99 % pagal HPLC, o tapatybę patvirtina LC-MS - tai taip pat aiškiai atskiria peptidą be DAC (3367,9 g/mol) nuo sunkesnės DAC versijos. Kiekviena partija pateikiama su Cryopept vidiniu bandymų protokolu (COA). Visi šie junginiai įtraukti į WADA draudžiamų medžiagų sąrašą kaip augimo hormoną atpalaiduojantys veiksniai.
Skirta tik laboratoriniams tyrimams. Ne žmonėms ar gyvūnams; šis straipsnis nėra medicininis patarimas.
